Antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica / Antimuscarinics (oxybutynin, tolterodine, solifenacin and darifenacin) for the treatment of storage dysfunction in patients with neurogenic bladder

INTRODUÇÃO: A bexiga neurogênica é um termo aplicado ao mau funcionamento da bexiga urinária e do esfíncter urinário, devido à disfunção neurológica que resulta de trauma, doença ou lesão interna ou externa. Alguns pacientes com disfunção neurogênica do trato urinário inferior apresentam sintomas que se relacionam com o armazenamento prejudicado de urina, como o aumento da frequência de micção, urgência urinária e incontinência urinária. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança da oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina para disfunção de armazenamento em pacientes adultos com bexiga neurogênica? TECNOLOGIAS: Antimuscarínicos (oxibutinina, tolderodina, solifenacina e darifenacina). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a pergunta sobre a eficácia e segurança dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) foram recuperadas 868 referências por meio das estratégias de busca, das quais cinco foram incluídos, sendo todos ECR. Os principais desfechos de eficácia avaliados pelos estudos incluídos foram: capacidade máxima da bexiga, número de episódios de incontinência diária, número de cateterizações diárias, Incontinence Quality of Life (I-QoL) e escore Patient Perception of Bladder Condition (PPBC). Além dos desfechos de eficácia, foram avaliados os eventos adversos. Um estudo evidenciou que a oxibutina intravesical promoveu maior ganho em volume cistométrico que a oxibutinina oral (aumento médio (DP) de 116,6 (27,5) e 18,1 (27,5) mL, respectivamente para oxibutinina vesical e oral ­ p = 0,009). Ademais, um outro estudo evidenciou que a solifenacina, nas dosagens de 5 e 10 mg, e a oxibutinina, na dose de 15 mg, proporcionaram aumento significativo no volume cistométrico em relação ao placebo (aumento médio (DP) de 77,8 (115,4) mL, 134,2 (124,7) mL, e 134,2 (124,7) mL, respectivamente para solifenacina 5 mg, solifenacina 10 mg e oxibutinina de 15 mg ­ p<0,01 para todas as comparações versus placebo). Dois estudos compararam a tolterodina versus placebo, para o desfecho volume cistométrico. Um dos estudos não exibiu diferença entre os grupos. O outro mostrou efeito dose resposta para a tolterodina, sendo a dose de 4 mg a mais eficaz em relação ao placebo (p=0,009). Para o desfecho número de episódios de incontinência/dia, após quatro semanas, a oxibutinina 15 mg apresentou uma redução média (DP) de ­2,71 (2,84) episódios de incontinência/dia, enquanto o grupo que recebeu solifenacina 10 mg apresentou redução de ­0,57 (2,29) episódios de IU/dia (p<0,01), após quatro semanas. Outro estudo, que comparou a oxibutinina à tolterodina, ambas em dose personalizada (média de 8,4 mg/dia para tolterodina e 12,5 mg/dia para a oxibutinina), não mostrou diferença significante entre as terapias, para qualquer um dos desfechos de eficácia avaliados. O desfecho primário de qualidade de vida (I-QoL), apenas apresentou resultados de comparação para a oxibutinina, quando em formulação vesical versus oral. Nesse caso, não houve diferença estatisticamente significativa (p = 0,730). Para além dessa comparação, os desfechos de qualidade de vida (I-QoL) e funcionalidade (PPBC), não apresentaram resultados de comparação para qualquer outro estudo avaliado. Ademais, mesmo para o desfecho de redução de episódios de IU, existe dúvida em relação à significância clínica do resultado, haja vista que a redução média de episódios foi < 2 para a maioria dos estudos, diante de um cenário basal de 2-5 episódios/dia. A qualidade metodológica dos estudos foi baixa e não existem comparações diretas que englobem os quatro antimuscarínicos considerados (darifenacina, oxibutinina, tolterodina e solifenacina). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os estudos avaliados neste relatório não incluíram a análise da darifenacina. Além disso, não existe um estudo que avalie os antimuscarínicos versus um comparador em comum e, mesmo que fosse estabelecida a comparação indireta entre eles, o desfecho primordial, que avalia a qualidade de vida, não está presente em todos os estudos incluídos. O estudo que permitiria o maior número de comparações seria o de Amarenco et al. 2015, pois incluiu a solifenacina em 5 e 10 mg, além da oxibutinina e o placebo. No entanto, o estudo não forneceu o valor da diferença entre os braços, quanto ao ganho em qualidade de vida (I-QoL), entre início e fim do estudo. Realizamos os testes estatísticos para essa diferença não relatada e vimos que todas, sem exceção, foram não significativas. Sendo assim, devido ao alto risco de viés do estudo de Amarenco et al. 2015, à falta de estudos que avaliassem a darifenacina e à ausência do desfecho I-QoL em alguns estudos, não seria plausível realizar uma análise econômica utilizando desfechos substitutos ou não significativos (estatística e clinicamente). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário adotou a perspectiva do SUS e um horizonte temporal de cinco anos (2020-2024). O custo dos tratamentos medicamentosos limitou-se ao valor de aquisição dos medicamentos, (oxibutinina, tolterodina, solifenacina, darifenacina e mirabegrona) obtidos do Banco de Preços em Saúde. Dada a ausência de dados específicos para indivíduos com bexiga neurogênica, foram consideradas as quatro principais causas de bexiga neurogênica: doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM), acidente vascular cerebral (AVC) e danos na coluna vertebral (DCV). As porcentagens de uso dos agentes antimuscarínicos foram obtidas de uma publicação do Sistema de Saúde Inglês (NHS). Com isso, a estimativa de impacto orçamentário neste cenário decorrente da incorporação dos antimuscarínicos e mirabegrona seria de R$ 2.095.249.966,02 bilhões no primeiro ano de incorporação. Após cinco anos de incorporação esse valor seria de R$ 10.679.375.762,42 bilhões de reais. Cenários alternativos foram elaborados, considerando a incorporação de apenas um dos medicamentos. Nestes cenários as estimativas de impacto orçamentário, decorrentes da incorporação de cada um dos antimuscarínicos e mirabegrona, após cinco anos de incorporação, variaram de R$ 3.486.573.869,54 a R$ 20.415.826.991,67 bilhões de reais, sendo a oxibutinina e a tolterodina, respectivamente, os cenários de menor e maior custo. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram realizadas buscas no ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar potenciais medicamentos para o tratamento de pacientes adultos com bexiga neurogênica. Não foram encontrados medicamentos nas fases de desenvolvimento clínico, contudo foi detectado a fesoterodina em estudo para pacientes pediátricos com incontinência urinária de causa neurológica. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os antimuscarínicos disponíveis atualmente no Brasil são: oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina. No entanto, há pouca evidência científica sobre a eficácia e segurança desses medicamentos e qual seria o ideal para o tratamento de disfunção de armazenamento em pacientes neurogênicos adultos. A qualidade metodológica dos estudos encontrados foi baixa e não existem comparações diretas que englobem os quatro antimuscarínicos aqui considerados (darifenacina, oxibutinina, tolterodina e solifenacina). RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: pelo exposto, a Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da bexiga neurogênica. Além do aspecto financeiro, considerou-se, primordialmente, a ausência de benefício clínico significante e baixa qualidade da evidência analisada. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas nove contribuições de experiência ou opinião, sendo sete discordantes da recomendação preliminar, uma não discordou nem concordou e uma foi excluída por não ter conteúdo analisável. A Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterara sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 85º reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS dos antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica. DECISÃO: não incorporar os antimuscarínicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina) para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 9, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, página 187, em 12 de março de 2020.

Mirabegrona para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica / Mirabegrone for the treatment of storage dysfunction in patients with neurogenic bladder

INTRODUÇÃO: A bexiga neurogênica é um termo aplicado ao mau funcionamento da bexiga urinária e do esfíncter urinário, devido à disfunção neurológica que resulta de trauma, doença ou lesão interna ou externa. Alguns pacientes com disfunção neurogênica do trato urinário inferior apresentam sintomas que se relacionam com o armazenamento prejudicado de urina, como o aumento da frequência de micção, urgência urinária e incontinência urinária. PERGUNTA: Qual a eficácia e a segurança da mirabegrona para disfunção de armazenamento em pacientes adultos com bexiga neurogênica? TECNOLOGIA: Mirabegrona. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca de evidências foram recuperadas 121 referências, das quais três estudos foram incluídos, sendo um ECR e duas séries de casos. Quanto à qualidade metodológica, as séries de casos apresentaram alto risco de viés, enquanto o ECR apresentou risco de viés incerto, uma vez que o artigo não descreve como foi realizada a alocação e cegamento dos participantes e avaliadores. Os principais desfechos de eficácia foram volume cistométrico, volume residual, episódios de urgência, episódios de incontinência, número de absorventes, I-QoL e escore. Além destes, os estudos relataram também eventos adversos. Com relação ao volume cistométrico, mirabegrona 50 mg/dia apresentou aumento de 183,50 (DP=121,60) ml na linha de base para 238,81 (DP=150,56) ml após quatro semanas de tratamento. No grupo de pacientes que recebeu placebo houve redução de 210,44 (DP=135,34) ml na linha de base para 167,56 (DP=102,96) ml após 4 semanas de tratamento (p=0,016). Outros dois estudos relataram o desfecho, porém sem grupo comparador (séries de casos); nesses, a comparação do desfecho pós intervenção versus antes da intervenção não apresentou resultados significativos. Uma única série de caso avaliou o desfecho volume residual. De acordo com esse estudo, o volume residual foi 83,4 (92,2) mL na linha de base; de 56,8 (61,4) mL em quatro semanas; e de 78,8 (113,3) mL em 12 semanas. Não houve diferença dos valores de seguimento em relação à linha de base. Em comparação com placebo, a mirabegrona promoveu melhorar significativas em qualidade de vida e funcionalidade, após quatro semanas de estudo (p = 0,0013 e p=0,0001, respectivamente para os escores I-QoL e PPBC). Eventos adversos foram mais frequentes no grupo que recebeu mirabegrona. No entanto, os estudos não fornecem maiores detalhes quanto à diferença entre grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando-se os custos da mirabegrona e o resultado de qualidade de vida fornecido por um dos estudos incluídos e dados de expectativa de vida global de pacientes com trauma de coluna, obteve-se a estimativa de anos de vida ajustados por qualidade (do inglês, Quality Adjusted Life Years ­ QALY) para esta população. Construiu-se um modelo determinístico comparando a mirabegrona e o placebo. Observou-se que mirabegrona, em dose de 50 mg, foi a estratégia dominada, com razão de custo-efetividade incremental de R$ 471,89/QALY/mês. Na análise de sensibilidade observou-se que, independentemente do ganho de utilidade promovido pela mirabegrona, esta sempre foi a estratégia dominada. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A análise de impacto orçamentário adotou a perspectiva do SUS e um horizonte temporal de cinco anos (2020-2024). O custo do tratamento limitou-se ao valor de aquisição dos medicamentos obtidos do Banco de Preços em Saúde. Dada a ausência de dados específicos para indivíduos com bexiga neurogênica, foram consideradas as quatro principais causas de bexiga neurogênica: doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral e danos na coluna vertebral. No cenário base, considerou-se a incorporação apenas da mirabegrona. Deste modo, a estimativa de impacto orçamentário, decorrente da incorporação da mirabegrona, após cinco anos, foi de R$ 11.273.255.511,53. Cenário alternativo foi elaborado considerando as porcentagens de uso dos agentes antimuscarínicos obtidas de uma publicação do Sistema de Saúde Inglês (NHS). Com isso, a estimativa de impacto orçamentário neste cenário decorrente da incorporação dos antimuscarínicos e mirabegrona seria de R$ 2.095.249.966,02 no primeiro ano de incorporação. Após cinco anos de incorporação esse valor seria de R$ 10.679.375.762,42 de reais. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foram realizadas buscas no ClinicalTrials.gov e Cortellis™, a fim de localizar potenciais medicamentos para o tratamento de pacientes adultos com bexiga neurogênica. Não foram encontrados medicamentos nas fases de desenvolvimento clínico, contudo foi detectado a fesoterodina em estudo para pacientes pediátricos com incontinência urinária de causa neurológica. CONSIDERAÇÕES GERAIS: Os estudos mostraram eficácia da mirabegrona no controle dos sintomas de incontinência, principalmente aumento do volume cistométrico, qualidade de vida (IQoL) e funcionalidade (PPBC) em pacientes com dano permanente de coluna vertebral e esclerose múltipla. Porém, cabe salientar que dois desses estudos eram séries de casos sem grupo comparador e um ECR com amostra pequena e com risco de viés incerto. Ademais o impacto orçamentário calculado foi superior a dez bilhões de reais após cinco anos da incorporação. Dessa forma, ainda não existe evidência suficiente que permita a recomendação da mirabegrona para pacientes com bexiga neurogênica. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: A Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 09 de outubro de 2019, recomendou a não incorporação no SUS da mirabegrona para o tratamento da bexiga neurogênica. Além do aspecto financeiro, considerou-se, primordialmente, a ausência de benefício clínico significante e baixa qualidade metodológica dos estudos avaliados. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas cinco contribuições, sendo três advindas do formulário de experiência e opinião e as outras duas, via formulário técnico-científico. Dentre as contribuições por experiência e opinião, duas discordaram da recomendação preliminar e uma não concordou nem discordou. Em relação as contribuições técnico-científicas, as duas discordaram sobre a recomendação preliminar. A Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a sua recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 85º reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação no SUS da mirabegrona para o tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica. DECISÃO: Não incorporar a mirabegrona para tratamento da disfunção de armazenamento em pacientes com bexiga neurogênica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 9, publicada no Diário Oficial da União nº 49, seção 1, páginas 187 e 188, em 12 de março de 2020.